Алопеция, или патологическое выпадение волос, остается одним из наиболее распространенных нарушений современной дерматологии, затрагивающее миллионы людей независимо от возраста и пола. Это состояние связано с генетическими факторами, гормональными нарушениями и стрессом. Исследования также показывают более сложные механизмы, связанные с микробиомом кишечника и его метаболическим профилем.
Микробиом — это триллионы микроорганизмов, населяющих кишечник. Это активный регулятор иммунной системы, обмена веществ, состояния кожи и здоровья волос. Метаболом, в свою очередь, представляет собой совокупность всех метаболитов, производимых этими микроорганизмами, влияющих на системное воспаление и энергетический баланс организма.
Что такое очаговая алопеция
Очаговая алопеция — это дерматологическое заболевание, характеризующееся быстрым и обширным выпадением волос на коже головы или тела, которое может быть связано с генетическими, иммунологическими и физиологическими факторами. В настоящее время считается, что это расстройство связано с окислительным стрессом, аутоиммунными заболеваниями, нейропсихологическими факторами, патогенами, ингибиторами иммунных контрольных точек и микроэкологическим дисбалансом при условии генетической предрасположенности.
Проведенные исследования выявили важную роль кишечного микробиома или метаболома во многих аспектах здоровья человека. Различные изучения показали, что эти микросреды оказывают влияние на состояние кожи и волосяные фолликулы.
Хотя при некоторых ситуациях очаговая алопеция проходит сама по себе, в большинстве случаев она рецидивирует и протекает в тяжелой форме. У таких пациентов наблюдается обширное выпадение волос и стойкое течение заболевания, что серьезно сказывается на их физическом и психологическом здоровье человека.
Влияние оси «кишечник–кожа» и кишечных метаболитов на кожу и волосы
В последние годы активно изучается существование оси «микробиота–кишечник–мозг» и оси «кишечник–мозг–кожа». Эти две оси играют ключевую роль в регуляции здоровья кишечника, эмоционального состояния и воспаления в организме человека и коже.
Микробиота кишечника и кишечные метаболиты регулируют как врожденную, так и адаптивную иммунную систему, которая, в свою очередь, влияет на гомеостаз кожи. Многочисленные исследования показали, что в этих процессах существует двусторонняя связь. Дисбактериоз кишечного микробиома связан с развитием кожных заболеваний, включая псориаз, вульгарные угри, атопический дерматит и рак кожи.
Факторы, влияющие на колонизацию кишечника микроорганизмами, могут стимулировать Th1-ответ, вызывая выработку интерферона (IFN). Эти сигналы передаются через путь JAK-STAT, что приводит к аномальному росту клеток волосяных фолликулов и, в конечном итоге, к развитию алопеции.
Механизмы развития очаговой алопеции
Хотя патогенез очаговой алопеции остается неясным, обычно считается, что он в первую очередь связан с потерей функций волосяных луковиц и аутоиммунными реакциями. Это расстройство было идентифицировано как органоспецифическое аутоиммунное заболевание волосяного фолликула, имеющее генетическую предрасположенность.
В последние десятилетия учёные сделали значительные открытия, которые помогли лучше понять причины очаговой алопеции. Были изучены генетические и эпигенетические факторы, а также роль окислительного стресса, сопутствующих аутоиммунных заболеваний, психологического стресса, микробиома и метаболома. Все эти факторы взаимодействуют друг с другом, способствуя развитию болезни.
Сигнальные пути JAK–STAT
При очаговой алопеции CD8+ NKG2D+ T-клетки активируются упомянутыми выше стимуляторами, а IFN-γ продуцируется через пути JAK1 и JAK3, которые дополнительно стимулируют продукцию IL-15 в фолликулярных эпителиальных клетках через JAK1 и JAK2. Затем IL-15, взаимодействуя с CD8+ NKG2D+ T-клетками, усиливает положительную обратную связь, что приводит к всплеску IFN-γ.
Кроме того, сигнальный путь JAK–STAT может подавлять пролиферацию и активацию стволовых клеток волосяного фолликула и уменьшать ангиогенез, что приводит к преждевременному завершению фазы анагена при очаговой алопеции.
Кроме того, сигнальный путь JAK–STAT может подавлять пролиферацию и активацию стволовых клеток волосяного фолликула и снижать ангиогенез, что при очаговой алопеции приводит к преждевременному завершению фазы анагена. Благодаря этим открытиям ингибиторы JAK были использованы в качестве новой стратегии клинического лечения. После связывания с JAK ингибитор блокирует её способность связывать и активировать STAT, тем самым препятствуя проникновению последнего в ядро для передачи цитокинов, включая IFN-γ, IL-2, IL-7, IL-15 и IL-21, играющих ключевую роль в патогенезе очаговой алопеции.
Сигнальный путь TGF-β
TGF-β (трансформирующий фактор роста β) — плейотропный цитокин с регуляторной и воспалительной активностью. TGF-β1 действует как негативный регулятор роста клеток, подавляя рост эпителиальных клеток и влияя на работу иммунной системы, выступая в качестве ингибитора пролиферации кератиноцитов и индуктора апоптоза. В ходе метаанализа всего генома при очаговой алопеции были выявлены новые молекулярные пути, нарушенные при этом заболевании, в том числе передача сигналов JAK–STAT, аутофагия/апоптоз и передача сигналов TGF-β. Последний механизм способствует дифференцировке регуляторных Т-клеток, участвующих в биологии волос.
В многочисленных экспериментах и исследованиях изучались изменения уровня TGF-β в сыворотке крови у пациентов с очаговой алопецией. Одни данные показали, что этот показатель выше у больных, чем у здоровых людей. Другие же исследования выявили противоположные результаты. Из-за этих противоречий необходимы дополнительные исследования роли TGF-β в развитии очаговой алопеции.
Исследования выявили наличие перекрестного взаимодействия между инсулиноподобным фактором роста-1 (IGF-1) и TGF-β. Было подтверждено, что негативная роль TGF-β в росте клеток может быть подавлена сложным влиянием сигнального пути IGF-1. В частности, IGF-1 предотвращает апоптоз, индуцированный TGF-β, нейтрализуя или изолируя IGFBP-3 (белок, связывающий IGF-1). Многочисленные эксперименты показали, что активация IGF-1R может блокировать ранние этапы сигнального пути TGF-β на уровне рецепторов TGF-β или активации белков Smad.
Ранее было обнаружено, что кофеин может способствовать удлинению волосяного стержня, стимулировать пролиферацию кератиноцитов волосяного матрикса, усиливать экспрессию гена IGF-1 и секрецию белка, а также подавлять секрецию белка TGF-β. Это также может указывать на то, что TGF-β оказывает ингибирующее действие на рост волосяного фолликула, в то время как IGF-1 может стимулировать рост его клеток, взаимодействуя с ним.
Сигнальный путь Wnt/β-катенин
Путь Wnt/β-катенин играет центральную роль в морфогенезе и цикле роста волос на эмбриональной и взрослой стадиях. Это важнейший путь пролиферации и дифференцировки стволовых клеток волосяных фолликулов, способствующий этим процессам за счет связывания с лимфоидным энхансерным фактором (Lef).
Очаговая алопеция считается аутоиммунным заболеванием, при котором волосяные фолликулы преждевременно переходят из фазы активного роста (анагена) в фазу покоя (телогена). Предполагается, что это состояние может быть связано, в том числе, с нарушением работы сигнального пути Wnt/β-катенин.
Окислительный стресс
Окислительный стресс коррелирует с развитием многих дерматологических заболеваний, включая очаговую алопецию. Этот процесс приводит к потере иммунитета и способствует развитию у пациентов аутоиммунных заболеваний, вызывая усиление регуляции лигандов NKG2D.
Изменения в биомаркерах окислительного стресса, таких как малоновый диальдегид, конечные продукты повышенного гликирования и альбумин, модифицированный ишемией, подтверждают общий прооксидантный статус. Нарушение работы меланоцитов при очаговой алопеции может стать триггером для атаки иммунной системы на волосяные фолликулы.
Кишечный микробиом и очаговая алопеция
Очаговая алопеция — аутоиммунное заболевание, характеризующееся высоким уровнем провоспалительных цитокинов, нарушающих фазу роста волос в период анагена, что в конечном итоге приводит к очаговому облысению. Согласно некоторым исследованиям, доля пациентов с язвенным колитом среди больных очаговой алопецией выше, чем среди здоровых людей.
Хотя в нескольких исследованиях не было обнаружено существенных изменений в α- или β-разнообразии структуры микробиоты кишечника, были выявлены связанные с этим заболеванием микробные биомаркеры, включая Megasphaera, Achromobacter, Lachnospiraceae Incertae Sedis., Ruminococcus bicirculans, Parabacteroides distasonis и Clostridiales vadin BB60. Более того, комбинация Parabacteroides distasonis и Clostridiales vadin BB60 может предсказать статус заболевания универсальной алопецией с точностью 80%.
Взаимосвязь между микробиомом кишечника и очаговой алопецией объясняется тем, что аутореактивные Т-лимфоциты становятся устойчивыми к апоптозу. Это приводит к выработке воспалительных цитокинов Th1-клетками, вызывая хроническое воспаление и выпадение волос. Кроме того, микробиом кожи влияет на функциональность Т-клеток.
Treg-клетки Т-лимфоцитов — активная часть процесса периферической толерантности и имеют решающее значение для профилактики аутоиммунных заболеваний. Они особенно распространены в волосяных фолликулах. Проведенное исследование показало, что Treg-клетки волосяных фолликулов обладают способностью ускорять пролиферацию и дифференцировку стволовых клеток, которые, в свою очередь, стимулируют регенерацию волос. Более поздние исследования также подтвердили, что субпопуляции Treg в очагах алопеции функционально отличаются от субпопуляций в здоровых тканях.
Основываясь на этих фактах, экспертами было предположение, что короткоцепочечные жирные кислоты могут влиять как на количество, так и на функцию регуляторных Т-клеток кишечника, воздействующих на аутоиммунные заболевания, включая очаговую алопецию.
Короткоцепочечные жирные кислоты, вырабатываемые кишечными бактериями, такими как Bacteroides, Bifidobacterium и Lactobacillus, путем ферментации из непереваренных полисахаридов, могут усиливать барьерную функцию эпителия, снижать проницаемость кишечного барьера и взаимодействовать с рецепторами кожи, воздействуя на комменсальные бактерии дермы или модифицируя их.
Недостаточное употребление клетчатки и уменьшение количества бактерий, вырабатывающих короткоцепочечные жирные кислоты, могут привести к снижению синтеза этих кислот кишечными бактериями. Таким образом, микробиота кишечника может быть связана с патогенезом очаговой алопеции.
Кроме того, дисфункция кишечного барьера, включая разрушение плотных контактов и повреждение слизистой оболочки, может привести к повышенной кишечной проницаемости. При этом состоянии микробиота кишечника может перемещаться и продуцировать различные нейромедиаторы, способные проникать через стенку кишечника в кровоток, вызывая системные реакции и аутоиммунные заболевания.
Метаболом кишечника и очаговая алопеция
В желудочно-кишечном тракте содержится огромное количество бактерий, которые способны вырабатывать большое количество метаболитов. Метаболиты кишечника — это вещества, которые после попадания в кровь воздействуют на организм двумя способами: они взаимодействуют с иммунными клетками и регулируют физиологические процессы. Это происходит благодаря кишечной микробиоте, которая производит биологически активные метаболиты, влияющие на физиологию хозяина напрямую или косвенно. То есть физиологическое и патологическое состояние кожи может быть связано с метаболитами кишечника, вырабатываемыми кишечной микробиотой.
Кожа человека и её придатки — органы-мишени для широкого спектра нейроэндокринных молекул. Поэтому предполагается, что аномальный уровень некоторых связанных с ними нейропептидов и нейрогормонов в сыворотке крови может влиять на здоровье кожи и вызывать дерматологические заболевания.